父王琬，曾官光化知县。王鏊自幼随父读书，聪颖异常，8岁能读经史，12岁能作诗，16岁随父读书，写得一手好文章，其文一出，国子监诸生就争相传颂，一些大臣都称他为天下奇士。明成化十年(1474)，王鏊在乡试中取得第一名“解元”。翌年，会试又取得第一名“会元”，殿试一甲第三名，一时盛名天下。

　　孝宗即位(1488年)，王鏊被迁为侍讲学士，充任讲官。当时孝宗宠信李广，整日在李广陪伴下游玩。王鏊便以周文王勤政的典故反复劝谏，终使孝宗感动，在选择太子僚属时，就命他兼任谕德，不久转少詹事，擢吏部，右侍郎。

　　武宗正德元年(1506年)，王鏊被进为吏部左侍郎兼学士。十二月，王鏊进为户部尚书兼文渊阁大学士。次年晋少傅兼太子太傅、武英殿大学士。

　　王鏊一生为人正直，时称“天下穷阁老”。朝廷忠良尚宝卿崔睿等3人被刘瑾借故毒刑敲打几死，王鏊不顾个人安危，当刘瑾面斥责道：“士可杀，不可辱，今辱且杀之，吾尚何颜居此。”刘瑾千方百计杀逆己朝臣韩文、刘健、谢迁，因王鏊“前后力救得免”。刘瑾权倾内外，焦芳又一味奉迎，气焰日益嚣张，王鏊与韩文等上疏请诛刘瑾等“八党”，不被采纳。正德四年(1509)，以武英殿大学士致仕。此后，朝廷大臣交相荐举，终不肯复出。

　　王鏊致仕回乡至逝世，家居共14年，“不治生产，惟看书著作为娱，旁无所好，兴致古澹，有悠然物外之趣”。他居官清廉，全无积蓄，被人称为“天下穷阁老”。他潜心学问，文章尔雅，议论精辟，使弘治、正德间文体为之一变。著有《震泽编》、《震泽集》、《震泽长语》、《震泽纪闻》、《姑苏志》等。

　　嘉靖三年(1524年)，王鏊病逝，享年75岁。逝世后，追封太傅，谥“文恪”。其故里陆巷有惠堂及解元、会元、探花牌楼。葬东山梁家山，其墓前曾有唐寅手书的“海内文章第一、山中宰相无双”的牌坊。现陆巷有“惠和堂”。“双进士坊”等遗址。

　　家居共14年，“不治生产，惟看书著作为娱，旁无所好，兴致古澹，有悠然物外之趣”。筑“颜乐堂”、“宜晚轩”，富藏书。与吴宽、唐寅、文徵明等藏书家互相唱和。曾自称：家世藏书，分散于数处，以防散佚、水火之虞。清人姜绍书论他为明一代藏书家之一。藏书印有“济之”、“御题文学侍从”、“渭北春天树，江东日暮云，何时一樽酒，重与细论文”、“王济之图书”、“大学士章”、“三槐之裔大宗伯章”、“震泽世家”等。刊刻图书有《孙可之集》、《古尚方》等。